32 прошивка для nokia 5530. Список основных изменений
Шизофрения – хроническое психическое заболевание, обусловливающее характерные изменения личности (шизофренический дефект). В связи с высокой распространенностью, значительным влиянием этого заболевания на качество жизни больных и неудовлетворительными результатами лечения шизофрения представляет собой серьезную медико-социальную проблему во всем мире.
Подготовила Ирина Старенькая
При этом, говоря о шизофрении, чаще всего имеют в виду ее клинические аспекты: характер клинических проявлений, методы лечения, проблемы социальной адаптации больных. Между тем в настоящее время ученые фундаментальных направлений говорят о том, что обращение к тонким и на сегодня малоизученным механизмам шизофрении – биохимии головного мозга, взаимосвязи различных нейротрансмиттеров, генетическим особенностям – могут дать ключ к решению многих наболевших вопросов относительно этого заболевания.
6 сентября 2006 г. в Государственном фармцентре МЗ Украины состоялась лекция английского ученого Гэйвина Рэйнольдса (Professor of Neuroscience, Queen"s University, Belfast), который с точки зрения нейрохимика рассмотрел современные представления о природе шизофрении и перспективы ее лечения.
Биохимические особенности шизофрении
Шизофрения – широко распространенное заболевание, которым страдает около 1% населения планеты. На сегодня мы мало знаем об этиологии шизофрении, хотя известны некоторые факторы риска этой патологии, основными из которых являются внутриутробная инфекция, интранатальная патология (травма головного мозга, гипоксия) и заболевания, перенесенные в раннем детском возрасте. Влияние этих факторов окончательно не доказано, но оправдано с точки зрения нейрохимии, о чем будет сказано ниже.
Изучение биохимических процессов и особенностей функционирования мозга при шизофрении может дать много информации, полезной для более успешного лечения и профилактики этой патологии, однако по общеизвестным причинам масштабные исследования на сегодня невозможны. У нас пока небольшие возможности в этом отношении: биохимия мозга может изучаться непосредственно на тканях человека post mortem, на экспериментальных животных, а также посредством определения различных маркеров, рецепторов и т. д. Кроме этого, существуют различные методы нейровизуализации – магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томографии, которые помогают в оценке макроскопических изменений головного мозга.
Макроскопические изменения мозга при шизофрении неспецифичны и малоинформативны. Отмечено некоторое уменьшение объема мозга, увеличение латеральных желудочков мозга и, как следствие, снижение объема срединных структур мозга; особенно важным является уменьшение объема лимбических структур. Гораздо более перспективным представляется изучение нарушений функций клеток и измененных взаимосвязей между нейротрансмиттерами. Попытка регулировать эти нарушенные взаимосвязи может приблизить нас к лучшему пониманию сущности болезни и возможностей ее лечения.
Известно, что стимулирование синтеза дофамина вызывает симптомы, подобные проявлениям психоза, поэтому блокаторы дофаминовых рецепторов являются антипсихотическими средствами, широко применяемыми при шизофрении. Роль дофамина при шизофрении продолжает изучаться, но уже сегодня есть убедительные данные о том, что изменения в дофаминовой системе головного мозга (в частности, ее повышенная реактивность) определенным образом связаны с развитием этого заболевания. Повышение синтеза дофамина может быть обусловлено угнетением ингибиторных механизмов, а главным ингибиторным нейромедиатором в ЦНС является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Таким образом, воздействие на ГАМК-эргические нейроны также может быть полезным при лечении шизофрении. Проблема в том, что снижение ГАМК при шизофрении может быть связано не только с угнетением функции ГАМК-эргических нейронов, но и со снижением их количества, их гибелью. Возможно, потеря нейронов обусловлена перенесенными внутриутробно, интранатально или в раннем детском возрасте инфекциями, травмами, гипоксией головного мозга. Именно поэтому воздействие ряда факторов окружающей среды столь важно в этиологии шизофрении.
Согласно нашей гипотезе в гибели ГАМК-эргических нейронов «виноват» дефицит кальцийсвязывающих белков, которые защищают нормальную работу этих нейронов. Эта гипотеза пока подтверждается только исследованиями post mortem, поэтому точная причина шизофрении на сегодня не известна. Однако уже сейчас можно с уверенностью утверждать, что развитие шизофрении вызвано какой-то патологией ЦНС, обусловливающей гибель части ГАМК-эргических нейронов и, соответственно, гиперреактивностью дофаминовых нейронов.
Интересно, что ГАМК-эргическая и глутаматная системы страдают при шизофрении так же, как и при эпилепсии, хотя эти заболевания совершенно различны. Есть основания предполагать, что основное отличие в биохимии шизофрении и эпилепсии состоит в том, что при эпилепсии поражение нейронов локальное и достаточно выраженное, а при шизофрении патология нейронов менее тяжелая, но диффузная. Однако точным объяснением биохимической природы шизофрении и эпилепсии и их схожести ученые пока не располагают.
Кроме внешних факторов, шизофрения также связана с рядом генетических особенностей. Выявлено несколько генов, наличие которых коррелирует с развитием этого заболевания. Причем все эти гены несут в себе информацию о синаптических связях центральной нервной системы и передачи нейромедиаторов.
Таким образом, изучая биохимические особенности при шизофрении, можно предполагать вероятные причины ее возникновения, определять значимые факторы риска. На сегодня шизофрению наиболее рационально рассматривать как заболевание с комплексной этиологией, сочетающей в себе как генетические аномалии, обусловливающие уязвимость нейромедиаторных систем, так и воздействие внешних повреждающих факторов, которые вмешиваются в процессы синаптической передачи, вызывают гибель нейронов или их выраженную дисфункцию еще во внутриутробном периоде или в раннем детском возрасте.;
Механизмы действия и побочные эффекты антипсихотиков
В Великобритании порядка 500 тыс. человек получают антипсихотики, и это обходится в 50 млн фунтов ежегодно. Эффективность лечения шизофрении у разных пациентов различна: у одних симптомы практически полностью устраняются, у других – значительно уменьшаются, но у многих проявления этой тяжелой патологии очень мало изменяются под воздействием лекарственных средств. Двумя основными проблемами лечения шизофрении являются устранение отрицательной (непродуктивной, дефицитной, минус-) симптоматики и уменьшение побочных эффектов лекарственных средств.
Зачем мы лечим больных шизофренией с помощью антипсихотиков? Очевидно, что мы добиваемся ослабления симптомов заболевания и уменьшения прогрессирования патологии, при этом стремимся как можно меньше навредить пациенту побочными эффектами препаратов. Последнее обстоятельство очень важно учитывать, так как антипсихотики имеют массу побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются экстрапирамидные симптомы и увеличение веса пациентов. Кроме того, под действием антипсихотиков может нарушаться гормональный баланс, возникать гиперпролактинемия с соответствующими проявлениями (патологией половой функции, нарушением менструального цикла), возникают проблемы седативного действия препаратов, снижения артериального давления, а также различные вегетативные симптомы.
Антипсихотики, применяющиеся сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Антипсихотическое действие классических нейролептиков (аминазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.) в основном базируется на блокаде дофаминовых D 2 -рецепторов, но применение этой группы препаратов связано с целым рядом нежелательных явлений. Во-первых, классические нейролептики при длительном применении в терапевтических дозах вызывают экcтрапирамидные побочные эффекты (повышение мышечного тонуса, гиперкинезы, тремор, двигательную заторможенность и др.), что служит очень частой причиной отказа от продолжения терапии. Во-вторых, классические антипсихотики, будучи достаточно эффективными по отношению к позитивным симптомам (бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение, аффективные и кататонические расстройства, агрессивность и т.д.), обычно малоэффективны относительно негативных симптомов шизофрении (нарастающей замкнутости, отгороженности от окружающих, эмоционального оскудения, снижения активности и целенаправленной деятельности, утраты единства психических процессов и своеобразных нарушений мышления). В-третьих, у достаточно большой части больных психопатологическая симптоматика резистентна к лечению этими препаратами.
Появление в 1990-х гг. нового поколения антипсихотических средств – так называемых атипичных антипсихотиков – значительно расширило возможности терапии шизофрении. Препараты этой группы (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон, сертиндол) воздействуют на несколько механизмов патогенеза шизофрении (преимущественно серотониновый и дофаминовый) и поэтому, помимо основного эффекта (уменьшение продуктивных симптомов), способны угнетать минус-симптоматику заболевания. Атипичные антипсихотики характеризуются еще и гораздо более благоприятным профилем переносимости, в структуре которого экстрапирамидные побочные эффекты занимают незначительное место либо вовсе отсутствуют.
Так, атипичные антипсихотики имеют более высокий аффинитет по отношению к серотониновым 5-НТ2А рецепторам по сравнению с дофаминовыми D 2 -рецепторами, что, по мнению ученых, и обусловливает минимальную выраженность экстрапирамидных побочных эффектов и большую эффективность относительно негативной симптоматики. Возможно, взаимосвязь с серотониновыми рецепторами регулирует высвобождение дофамина в стриатуме и тем самым уменьшает побочные эффекты антипсихотиков. Кроме того, у атипичных антипсихотиков отмечается значительно более низкий аффинитет к D 2 -рецепторам. Дело в том, что более чем 70% блокада этих рецепторов в нигростриарной системе мозга в подавляющем большинстве случаев приводит к превышению так называемого нейролептического порога и возникновению, помимо антипсихотического эффекта, нежелательных явлений в виде различных экстрапирамидных расстройств. Это свойственно практически всем типичным нейролептикам. Атипичные антипсихотики обладают более низким аффинитетом к D 2 -рецепторам – достаточным для проявления антипсихотического действия, но недостаточным для развития экстрапирамидных побочных эффектов.
Вместе с тем у атипичных антипсихотиков есть свои побочные эффекты. Одной из наиболее актуальных проблем является повышение веса у пациентов, с которым в частности коррелирует связывание антипсихотиков с серотониновыми рецепторами 2С. Этот побочный эффект оказывает значительное влияние на комплайенс: когда пациент понимает, что под действием препаратов у него увеличивается вес, он чаще всего отказывается от лечения вообще. Кроме того, увеличение веса связано с отложением как подкожного, так и висцерального жира, а значит – и с развитием метаболического синдрома, сахарного диабета, артериальной гипертензии, других патологий сердечно-сосудистой системы. Разные антипсихотики оказывают различное влияние на повышение веса пациентов. Например, такие препараты, как клозапин, оланзапин вызывают увеличение веса на 5 кг в течение 10-недельного приема; хлопромазин, рисперидон имеют средний эффект – повышают вес на 2-3 кг за тот же период времени; к антипсихотикам с минимальным эффектом увеличения веса во время их приема относятся галоперидол и некоторые другие. Интересно, что разные пациенты по-разному реагируют на одни и те же антипсихотики: у отдельных больных вес не изменяется вообще, у большинства пациентов вес увеличивается умеренно, а у некоторых больных масса тела повышается очень значительно.
Таким образом, следует задать себе два важных вопроса: почему антипсихотики настолько различны в вызывании побочных эффектов (на этот вопрос может дать ответ фармакология) и почему разные пациенты отличаются по своей восприимчивости к клиническими и побочным эффектам одних и тех же антипсихотиков (здесь поможет фармакогенетика).
Относительно проблемы повышения веса фармакологи предполагают, что выраженность этого эффекта у различных препаратов зависит от количества мишеней, на которые воздействует антипсихотик. Увеличение веса и метаболические проблемы вообще могут быть связаны с различными механизмами. Так, повышение веса главным образом обусловливают препараты, связывающиеся с серотониновыми рецепторами 2С, причем этот эффект тем более выражен, чем выше сродство препаратов с этими рецепторами. Кроме того, подобный эффект могут оказывать агонисты гистаминовых, дофаминовых рецепторов; возможно, что действие на М-холинорецепторы нарушает регуляцию уровня глюкозы в крови. А такие препараты, как клозапин и оланзапин, действуют практически на все эти рецепторы и поэтому, вероятно, оказывают столь выраженный побочный эффект относительно изменения веса пациентов.
При этом стоит обратить внимание на лептин – гормон жировой ткани, дефицит которого ведет к ожирению даже у здоровых людей. По какой-то причине у пациентов, страдающих шизофренией и принимающих антипсихотики, наблюдается парадоксальная реакция: содержание лептина у них повышено, но они набирают вес. За содержание лептина отвечают определенные нейроны гипоталамуса, и предполагается, что антипсихотики каким-то образом воздействуют на эти нейроны.
Изучая вопрос различной реакции разных пациентов на действие одних и тех же препаратов, следует говорить о фармакогенетике, о генетическом полиморфизме различных рецепторов и в первую очередь – рецепторов серотонина. Полиморфизм генов может обусловить изменение количества и качества (структуры) белка и, соответственно, нарушение его функций; относительно рецепторов следует говорить о различной их чувствительности к воздействиям. Так, полиморфизм серотониновых рецепторов связан с ожирением, сахарным диабетом, что показано в эксперименте на мышах, а также в исследованиях на людях. Подобные данные получены и при изучении влияния полиморфизма гена лептина на увеличение веса пациентов. Комбинированный анализ влияния полиморфизма генов серотониновых рецепторов и лептина показывает, что существуют группы пациентов высокого и низкого риска ожирения, которые набирают вес совершенно по-разному при приеме одних и тех же антипсихотиков. Несколько более слабые корреляции были обнаружены и для полиморфизма других рецепторов – дофаминовых, гистаминовых и т. д. И, конечно же, необходимо упомянуть о взаимосвязи между полиморфизмом генов и чувствительностью пациентов к антипсихотикам в целом, что может объяснять различную клиническую эффективность этих препаратов.
Таким образом, фармакогенетические исследования дают возможность объяснять природу и характер индивидуальной реакции пациентов на лекарственные препараты. Выявление факторов риска ожирения, связанных с определенным генотипом, позволит более точно определять оптимальную схему лечения. Так, пациентам с высоким риском ожирения следует назначать препараты, обладающие минимальным побочным эффектом относительно повышения веса. Однако пройдет еще много времени, прежде чем мы приблизимся к созданию идеального антипсихотического препарата.
После блестящих лекций, вызвавших множество вопросов и интересную дискуссию, профессор Рэйнольдс ответил на вопросы нашего корреспондента.
– Расскажите, пожалуйста, подробнее о том, на какие аспекты практической медицины ориентирована ваша работа?
– Следует упомянуть о двух наиболее важных направлениях. Во-первых, изучая биологические основы шизофрении, ее нейрохимию, мы пытаемся понять влияние нейрохимических особенностей на клинические проявления заболевания. Если мы сможем понять биохимические основы развития шизофрении и ее клинических симптомов, вероятно, нам удастся избежать этого заболевания в будущем или, во всяком случае, значительно уменьшить его влияние на качество жизни пациента. Чем больше мы будем знать о роли различных нейротрансмиттеров в патогенезе шизофрении, тем больше у нас будет шансов создать препараты, эффективно воздействующие на них.
Еще более интересным является развитие фармакогенетики. Понимание характера влияния препарата в зависимости от генетических особенностей пациента даст возможность применять тот или иной препарат с наибольшей эффективностью и наименьшим количеством побочных эффектов. Для клинической практики очень важно заранее определить оптимальный препарат еще до начала лечения.
– Существуют ли на сегодня какие-то конкретные клинические разработки в этом направлении и каковы их реальные перспективы в ближайшем будущем?
– В настоящее время в клинической психиатрии этот подход пока находится в зачаточном состоянии и изучается преимущественно экспериментально. Широко исследуются особенности метаболизма в зависимости от полиморфизма определенных генов, хотя применять на практике в коррекции схем лечения эти данные еще рано.
Возможно, фармакогенетика даст ответы на вопросы не только об оптимальном препарате, но и о его оптимальной дозе (в зависимости от полиморфизма генов, отвечающих за ферменты, участвующие в метаболизме антипсихотика).
– Возможно ли создание идеального антипсихотического препарата для лечения больных шизофренией?
– Нет, это вряд ли когда-нибудь будет осуществлено, учитывая множественный полиморфизм различных генов, ответственных за разные механизмы влияния антипсихотиков. Кроме того, сама шизофрения столь полиморфна по своей этиологии и патогенезу, что в отношении генотипа стоит рассматривать ее как совокупность различных патологий. Однако развитие фармакогенетики позволит нам определять большое количество различных индивидуальных особенностей пациента в его реакции на антипсихотики и подбирать наиболее подходящий препарат для максимального клинического эффекта и минимума побочных эффектов.
Норадреналин Адреналин
История
Дофамин был впервые синтезирован в 1910 году, но многие годы он считался лишь предшественником адреналина и норадреналина. Только в 1958 году шведский ученый Арвид Карлссон обнаружил, что дофамин является важнейшим нейротрансмиттером в мозге. Более чем через 40 лет, в 2000 году, за это открытие ему была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.
Лабораторная крыса в специальном ящике нажимает рычаг. К голове животного прикреплены стимуляторы.
В фундаментальном исследовании 1954 года канадские учёные Джеймс Олдс и его коллега Питер Милнер обнаружили, что если имплантировать электроды в определённые участки мозга, особенно в средний узел переднего мозга, то крысу можно приучить нажимать рычаг в клетке, включающий стимуляцию низковольтными разрядами электричества. Когда крысы научились стимулировать этот участок, они нажимали рычаг до тысячи раз в час. Это дало основание предположить, что стимулируется центр наслаждения. Один из главных путей передачи нервных импульсов в этом участке мозга - дофаминовый, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с удовольствием, - это дофамин. В дальнейшем это предположение было подтверждено радионуклидными томографическими сканерами и открытием антипсихотиков (лекарственных средств, подавляющих продуктивные симптомы шизофрении).
Однако в 1997 году было показано, что дофамин играет более тонкую роль. В эксперименте Шульца у обезьяны создавали условный рефлекс по классической схеме Павлова: после светового сигнала в рот обезьяне впрыскивали сок.
Результаты позволили предположить, что дофамин участвует в формировании и закреплении условных рефлексов при положительном подкреплении и в гашении их, если подкрепление прекращается. Другими словами, если наше ожидание награды оправдывается, мозг сообщает нам об этом выработкой дофамина. Если же награда не воспоследовала, снижение уровня дофамина сигнализирует, что модель разошлась с реальностью. В дальнейших работах показано, что активность дофаминовых нейронов хорошо описывается известной моделью обучения автоматов: действиям, быстрее приводящим к получению награды, приписывается большая ценность. Таким образом происходит обучение методом проб и ошибок.
Нейромедиатор
Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы вознаграждения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время положительного, по субъективному представлению человека, опыта - к примеру, приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также наркотиков. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.
Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминергической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминергической недостаточностью - например, болезни Паркинсона.
Как и у большинства нейромедиаторов, у дофамина существуют синтетические аналоги, а также стимуляторы его выделения в мозге. В частности, многие наркотики увеличивают выработку и высвобождение дофамина в мозге в 5-10 раз, что позволяет людям, которые их употребляют, получать чувство удовольствия искусственным образом. Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки.
Другие наркотики, например, кокаин и некоторые другие психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве.
Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. Если пациент продолжает перестимулировать свою «систему поощрения», постепенно мозг адаптируется к искусственно повышаемому уровню дофамина, производя меньше гормона и снижая количество рецепторов в «системе поощрения», один из факторов побуждающих наркомана увеличивать дозу для получения прежнего эффекта. Дальнейшее развитие химической толерантности может постепенно привести к метаболическим нарушениям в головном мозге, а в долговременной перспективе потенциально нанести серьёзный ущерб здоровью мозга
Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов (то есть аналоги дофамина: прамипексол, бромокриптин, перголид и др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминергической активностью.
Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например такие антипсихотические средства, как аминазин, галоперидол, рисперидон, клозапин и др. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.
При таких психических заболеваниях, как шизофрения и обсессивно-компульсивное расстройство ((от лат. obsessio - «осада», «охватывание», лат. obsessio - «одержимость идеей» и лат. compello - «принуждаю», лат. compulsio - «принуждение») (ОКР , невро́з навя́зчивых состоя́ний ) - психическое расстройство. Может иметь хронический, прогрессирующий или эпизодический характер.), отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга, в частности в лимбическом пути (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина в мезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре), а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормального старения.
Гормон
Дофамин обладает рядом физиологических свойств, характерных для адренергических веществ.
Дофамин вызывает повышение сопротивления периферических сосудов. Он повышает систолическое артериальное давление в результате стимуляции α-адренорецепторов. Также дофамин увеличивает силу сердечных сокращений в результате стимуляции β-адренорецепторов. Частота сердечных сокращений увеличивается, но не так сильно, как под влиянием адреналина.
В результате специфического связывания с дофаминовыми рецепторами почек дофамин уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток и почечную фильтрацию, повышается натрийурез. Происходит также расширение мезентериальных сосудов. Этим действием на почечные и мезентериальные сосуды дофамин отличается от других катехоламинов (норадреналина, адреналина и др.). Однако в больших концентрациях дофамин может вызывать сужение почечных сосудов.
Дофамин ингибирует также синтез альдостерона в коре надпочечников, понижает секрецию ренина почками, повышает секрецию простагландинов тканью почек.
Дофамин тормозит перистальтику желудка и кишечника, вызывает расслабление нижнего пищеводного сфинктера и усиливает желудочно-пищеводный и дуодено-желудочный рефлюкс. В ЦНС дофамин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны и рвотного центра и тем самым принимает участие в осуществлении акта рвоты.
Через гематоэнцефалический барьер дофамин мало проникает, и повышение уровня дофамина в плазме крови оказывает малое влияние на функции ЦНС, за исключением действия на находящиеся вне гематоэнцефалического барьера участки, такие как триггерная зона.
Повышение уровня дофамина в плазме крови происходит при шоке, травмах, ожогах, кровопотерях, стрессовых состояниях, при различных болевых синдромах, тревоге, страхе, стрессе. Дофамин играет роль в адаптации организма к стрессовым ситуациям, травмам, кровопотерям и др.
Также уровень дофамина в крови повышается при ухудшении кровоснабжения почек или при повышенном содержании ионов натрия, а также ангиотензина илиальдостерона в плазме крови. По-видимому, это происходит вследствие повышения синтеза дофамина из ДОФА в ткани почек при их ишемии или при воздействииангиотензина и альдостерона. Вероятно, этот физиологический механизм служит для коррекции ишемии почек и для противодействия гиперальдостеронемии и гипернатриемии.
Биосинтез
Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидроксилируется ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-ДОФА, которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин. Этот процесс происходит в цитоплазме нейрона.
В симпатических нервных окончаниях синтез идёт до стадии норадреналина, выполняюшего функции нейромедиатора в симпатических синапсах. Клетки, аналогичные хромаффиновым клеткам мозгового вещества надпочечников, обнаруживаются и в других тканях. Скопления таких клеток обнаружены в сердце, печени, почках, половых железах и др. Островки подобной ткани функционируют аналогично мозговому веществу надпочечников и подвержены сходным патологическим изменениям.
Инактивируется метилированием и путем окисления ферментом моноаминооксидазой (МАО). Дофаминэргические нейроны располагаются в подкорковых ядрах среднего мозга (черной субстанции, полосатом теле) и в гипоталамусе. Они направляют импульсы в гипофиз, лимбическую систему. Там происходит регуляция мышечного тонуса, эмоционального состояния, поведения.
Дофаминергическая система
Из всех нейронов ЦНС только около семи тысяч вырабатывают дофамин. Известно несколько дофаминовых ядер, расположенных в мозге. Это дугообразное ядро(лат. nucleus arcuatus ), дающее свои отростки в срединное возвышение гипоталамуса. Дофаминовые нейроны чёрной субстанции посылают аксоны в стриатум (хвостатое и чечевицеобразное ядро). Нейроны, находящиеся в области вентральной покрышки, дают проекции к лимбическим структурам и коре.
Основными дофаминовыми путями являются:
· мезокортикальный путь (процессы мотивации и эмоциональные реакции)
· мезолимбический путь (продуцирование чувств удовольствия, ощущения награды и желания)
· нигростриарный путь (двигательная активность, экстрапирамидная система)
Тела нейронов нигростриатного , мезокортикального и мезолимбического трактов образуют комплекс нейронов чёрной субстанции и вентрального поля покрышки. Аксоны этих нейронов идут вначале в составе одного крупного тракта (медиального пучка переднего мозга), а далее расходятся в различные мозговые структуры.
В экстрапирамидной системе дофамин играет роль стимулирующего нейромедиатора, способствующего повышению двигательной активности, уменьшению двигательной заторможенности и скованности, снижению гипертонуса мышц. Физиологическими антагонистами дофамина в экстрапирамидной системе являются ацетилхолин и ГАМК.
Рецепторы
Постсинаптические дофаминовые рецепторы относятся к семейству GPCR. Существует по меньшей мере пять различных подтипов дофаминовых рецепторов - D 1-5 . Рецепторы D 1 и D 5 обладают довольно значительной гомологией и сопряжены с белком G S , который стимулирует аденилатциклазу, вследствие чего их обычно рассматривают совместно как D 1 -подобные рецепторы. Остальные рецепторы подсемейства подобны D 2 и сопряжены с G i -белком, который ингибирует аденилатциклазу, вследствие чего их объединяют под общим названием D-2-подобные рецепторы. Таким образом, дофаминовые рецепторы играют роль модуляторов долговременной потенциации.
Участие во «внутреннем подкреплении» принимают D 2 и D 4 рецепторы.
В больших концентрациях дофамин также стимулирует α- и β-адренорецепторы. Влияние на адренорецепторы связано не столько с прямой стимуляцией адренорецепторов, сколько со способностью дофамина высвобождать норадреналин из гранулярных пресинаптических депо, то есть оказывать непрямое адреномиметическое действие.
Круговорот» дофамина
Синтезированный нейроном дофамин накапливается в дофаминовых везикулах (т. н. «синаптическом пузырьке»). Этот процесс является протон-сопряжённым транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазызакачиваются ионы H + . При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы дофамина.
Далее дофамин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные D-рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода дофамина обеспечивается D 2 и D 3 рецепторами на мембране пресинаптического нейрона. Обратный захват производится транспортером дофамина. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) и, далее, альдегиддегидрогеназы и катехол-О-метил-трансферазы до гомованилиновой кислоты.
Патологии
Подтверждена роль нарушения в дофаминовой передаче при паркинсонизме, МДП, шизофрении. У больных шизофренией повышен по сравнению с нормой уровень гомованилиновой кислоты (ГВК), которая является продуктом превращения, инактивирования дофамина.
Снижение уровня ГВК может свидетельствовать об эффективности лечения нейролептиками. С действием дофамина связывают появление таких продуктивных симптомов шизофрении, как бред, галлюцинации, мания, двигательное возбуждение. Антидофаминовое действие аминазина и других нейролептиков дает такие осложнения, как тремор, мышечная скованность, неусидчивость, акатизия.
Наиболее известными патологиями, связанными с дофамином, являются шизофрения и паркинсонизм, а также обсессивно-компульсивное расстройство.
Различные независимые исследования показали, что многие лица, страдающие шизофренией, имеют повышенную дофаминергическую активность в некоторых структурах мозга, пониженную дофаминергическую активность в мезокортикальном пути и префронтальной коре. Для лечения шизофрении применяются антипсихотики (нейролептики), которые блокируют рецепторы дофамина (преимущественно D2-типа) и варьируются в степени аффинности к другим значимым нейромедиаторным рецепторам. Типичные антипсихотики в основном подавляют рецепторы D2, а новые атипичные антипсихотики и некоторые из типичных воздействуют одновременно на целый ряд нейромедиаторных рецепторов: дофамина, серотонина, гистамина, ацетилхолина и других.
Предполагается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальном пути связано с негативными симптомами шизофрении (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, уход из общества), а также с когнитивными расстройствами (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций).
Антипсихотическое действие нейролептиков, то есть их способность редуцировать продуктивные нарушения - бред, галлюцинации, психомоторное возбуждение - связывают с угнетением дофаминергической передачи в мезолимбическом пути. Нейролептики также угнетают дофаминергическую передачу и в мезокортикальном пути, что при длительной терапии часто приводит к усилению негативных нарушений.
Паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Наблюдается при разрушении чёрной субстанции, патологии D-1-подобных рецепторов. С угнетением дофаминергической передачи в нигростриарной системе связывают и развитие экстрапирамидных побочных эффектов при приёме антипсихотиков: лекарственного паркинсонизма, дистонии, акатизии, поздней дискинезии и др.
С нарушением дофаминергической системы связывают такие расстройства, как ангедония, депрессия, деменция, патологическая агрессивность, фиксация патологических влечений, синдром персистирующей лактореи-аменореи, импотенция, акромегалия, синдром беспокойных ног и периодических движений в конечностях.
Дофаминовая теория шизофрении
Дофаминовая (она же катехоламиновая) гипотеза уделяет отдельное внимание дофаминергической активности в мезолимбическом пути мозга.
Была выдвинута так называемая «дофаминовая теория шизофрении» или «дофаминовая гипотеза»; согласно одной из её версий, больные шизофренией приучаются получать удовольствие, концентрируясь на мыслях, вызывающих выделение дофамина и перенапрягают этим свою «систему поощрения», повреждения которой и вызывают симптомы болезни. Среди сторонников «дофаминовой гипотезы» существует несколько различных течений, но в общем случае, она связывает продуктивные симптомы шизофрении с нарушениями в дофаминовых системах мозга. «Дофаминовая теория» была очень популярна, но её влияние в наше время ослабло, сейчас многие психиатры и исследователи шизофрении не поддерживают эту теорию, считая её слишком упрощённой и неспособной дать полное объяснение шизофрении. Этому пересмотру отчасти способствовало появление новых («атипичных») антипсихотиков, которые при схожей со старыми препаратами эффективности имеют другой спектр воздействия на рецепторы нейромедиаторов.
Первичный дефект дофаминергической передачи при шизофрении установить не удалось, так как при функциональной оценке дофаминергической системы исследователи получали различные результаты. Результаты определения уровня дофамина и его метаболитов в крови, моче и цереброспинальной жидкости оказались неубедительными по причине большого объёма этих биологических сред, который нивелировал возможные изменения, связанные с ограниченной дисфункцией дофаминергической системы.
Многочисленные попытки подтвердить эту гипотезу прежде всего были направлены на определение в спинномозговой жидкости больных основного продукта метаболизма дофамина - гомованильной кислоты. Однако подавляющему большинству исследователей не удалось обнаружить существенных, а тем более специфических изменений в содержании гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости больных.
Рассмотрение шизофрении как болезни, связанной с нарушением регуляции в дофаминовой системе, потребовало измерить активность фермента дофамин-р-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. Пониженная активность этого ключевого фермента в тканях мозга больных шизофренией может быть причиной накопления дофамина и понижения уровня норадреналина в тканях. Такие данные могли существенно подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении. Это предположение проверяли в исследованиях уровня дофамин-р-гидроксилазы в спинномозговой жидкости больных и исследовании аутопсийного материала (мозговой ткани). Содержание и активность дофамин-(3-гидроксилазы не имели достоверных различий по сравнению с контрольными исследованиями.
Результаты изучения активности этих ферментов и соответствующих субстратов в периферической крови больных не приближают нас к пониманию роли дофаминергических систем мозга в патогенезе психозов. Дело в том, что колебания активности и уровня специфических ферментов дофаминовой системы, равно как и самого дофамина, на периферии не отражают состояния этих же систем на уровне мозга. Более того, изменения уровня дофаминовой активности в мозге получают физиологическое выражение только тогда, когда они возникают в строго определенных структурах мозга (область стриатума, лимбическая система). В связи с этим развитие дофаминовой гипотезы имеет методические ограничения и не может идти по пути измерения содержания дофамина и родственных ему соединений в периферической крови и моче психически больных.
В немногочисленных работах на посмертно взятой мозговой ткани больных пытались изучить состояние дофаминовой системы. Была установлена гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, являющихся аффинными к ЗН-апоморфину, в лимбической области и стриатуме мозга больных шизофренией. Однако нужны серьезные доказательства того, что эта гиперчувствительность (увеличение числа рецепторов) не является следствием лекарственной индукции, т. е. не вызвана хроническим введением психотропных соединений обследованным больным.
Некоторые исследователи пытались подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении путем измерения содержания гормона пролактина в плазме крови больных до и в процессе лечения нейролептиками. Выделение пролактина из гипофиза регулируется дофаминовой системой мозга, гиперактивность которой должна была бы приводить к повышению его содержания в крови. Однако заметных изменений уровня пролактина у больных вне лечения психотропными препаратами не отмечено, а обследование леченых больных дало неубедительные и противоречивые результаты.
Таким образом, ряд фармакологических и биохимических данных указывает на связь между развитием психических расстройств и изменением функции дофаминовой системы мозга на синаптическом и рецепторном уровнях. Однако непрямые способы проверки дофаминовой гипотезы шизофрении пока не дали положительных результатов. Тем не менее все эти подходы могут быть недостаточно адекватными для изучения механизмов нарушения дофаминовой системы на уровне мозга. Например, если вызывающие психоз изменения дофаминовой активности локализуются лишь в таких изолированных структурах мозга, как лимбическая область, то все современные методы определения этой активности в биологических жидкостях (даже в спинномозговой жидкости) окажутся непригодными для доказательства этого факта. Приемлемость дофаминовой гипотезы для объяснения природы шизофрении будет окончательно установлена с появлением более чувствительных методов и адекватных подходов к изучению химических нарушений на уровне мозга человека.